CTRP1 與動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)因素

高血壓、糖脂代謝紊亂和肥胖已成為*的動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)因素，且血小板黏附聚集在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的各階段發(fā)揮作用。近期研究顯示CTRP1 與上述代謝異常及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生相關(guān)，可促進(jìn)高血壓的發(fā)病，但又參與糖脂代謝的調(diào)節(jié)，改善肥胖。

1.CTRP1 與高血壓：高血壓是一種由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用引起的多基因遺傳病，CTRP1 刺激腎上腺分泌醛固酮，進(jìn)而通過(guò)腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)參與高血壓的發(fā)病。Seccia 等發(fā)現(xiàn)在人類(lèi)腎上腺及其周?chē)窘M織，以及腎上腺髓質(zhì)瘤、醛固酮腺瘤等腎上腺病理組織中CTRP1 均表達(dá)，Jeon 等研究人類(lèi)腎上腺組織以及腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞系H295R 細(xì)胞，結(jié)果顯示CTRP1 在腎上腺皮質(zhì)球狀帶特異性表達(dá)，通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450 11β 羥化酶2 （CYP11β2 ）的表達(dá)而刺激醛固酮產(chǎn)生，免疫沉淀分析發(fā)現(xiàn)高血壓患者血清中CTRP1 的水平明顯高于健康對(duì)照組。此外，CTRP1 處理H295R 細(xì)胞后不僅直接增加CYP11β2 的表達(dá)，又可提高細(xì)胞內(nèi)鈣濃度、神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的克隆B （NGFIB ）和Nur 相關(guān)因子1 （NURR1 ）水平，從而增強(qiáng)CTRP1 對(duì)醛固酮的正向調(diào)節(jié)作用。CTRP1 與其特異受體結(jié)合誘導(dǎo)醛固酮分泌，血管緊張素Ⅱ可通過(guò)刺激CTRP1 蛋白分泌來(lái)增加醛固酮的產(chǎn)生，且血管緊張素Ⅰ受體拮抗劑氯沙坦不能阻斷CTRP1 誘導(dǎo)的CYP11β2 基因的表達(dá)。CTRP1 作為一種內(nèi)源性醛固酮刺激因子，其誘導(dǎo)醛固酮產(chǎn)生的確切分子機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

2.CTRP1 與糖代謝：CTRP1 在多組織部位發(fā)揮明顯降糖作用。脂聯(lián)素缺失的小鼠存在胰島素抵抗及血糖升高，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示脂聯(lián)素缺失的小鼠體內(nèi)血漿CTRP1 的水平明顯提高，提示CTRP1 在體內(nèi)可能與脂聯(lián)素發(fā)揮互補(bǔ)作用。另外，與空白對(duì)照相比，體外重組CTRP1 注入C57BL/6 小鼠體內(nèi)能顯著降低其血糖水平。CTRP1 在肝、肌肉組織和其他靶組織器官也能發(fā)揮降糖作用。Wong 等在分化的鼠C2C12 肌管以重組CTRP1 特異性地激活蛋白激酶B （Akt ）和p44/42 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK ）信號(hào)通路后發(fā)現(xiàn)，Akt 的激活增加了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4 （GLUT4 ）向質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而增強(qiáng)肌肉組織對(duì)葡萄糖的吸收。Nawrocki 等發(fā)現(xiàn)TZD 改善胰島素抵抗的機(jī)制也與CTRP1 的作用密切相關(guān)。Wong 等對(duì)ob/ob 小鼠以每天15 μg/g 羅格列酮連續(xù)給藥，3 周后ob/ob 小鼠脂肪組織的CTRP1 和脂聯(lián)素的水平較基線(xiàn)明顯增高，提示盡管分泌CTRP1 和脂聯(lián)素的主要細(xì)胞類(lèi)型不同，兩者之間可能存在反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，共同參與糖代謝的調(diào)節(jié)。雖然CTRP1 與脂聯(lián)素的結(jié)構(gòu)相似，但CTRP1 是否通過(guò)脂聯(lián)素受體調(diào)節(jié)糖脂代謝尚不明確。

3.CTRP1 與脂代謝：Peterson 等的研究表明肥胖小鼠體內(nèi)CTRP1 水平下降，在過(guò)量表達(dá)CTRP1 的轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)，高脂飲食導(dǎo)致的體重增加明顯改善，CTRP1 可顯著降低飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的體重。其主要機(jī)制是CTRP1 通過(guò)激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK ）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路加強(qiáng)脂肪酸代謝和能量輸出。乙酰輔酶A 羧化酶（ACC ）是脂肪酸合成的限速酶，同時(shí)也是AMPK 的下游靶分子，激活的AMPK 使其磷酸化抑制其功能，從而抑制脂肪酸的合成。在轉(zhuǎn)基因小鼠的骨骼肌組織中，高表達(dá)的CTRP1 通過(guò)激活A(yù)MPK 信號(hào)通路增加能量輸出，激活的AMPK 及其下游靶分子ACC 被高度磷酸化，磷酸化的ACC 抑制脂肪酸的合成，加強(qiáng)線(xiàn)粒體的脂肪酸氧化。另外，采用重組CTRP1 灌注分離的骨骼肌細(xì)胞同樣可以加強(qiáng)AMPK 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，增加脂肪酸的氧化代謝。所以，作為脂質(zhì)代謝的一種新型調(diào)節(jié)因子，CTRP1 在脂肪組織和全身能量代謝平衡中發(fā)揮重要作用。

4.CTRP1 與肥胖：肥胖可致明顯的胰島素抵抗，而CTRP1 可顯著改善肥胖小鼠外周組織的胰島素抵抗。在校正高脂飲食小鼠胰島素釋放量的差別后，與野生型小鼠相比，CTRP1 的轉(zhuǎn)基因小鼠外周組織的胰島素敏感性明顯改善。

現(xiàn)已*脂肪細(xì)胞是一種內(nèi)分泌細(xì)胞，肥胖者脂肪細(xì)胞增生、肥大，可分泌大量促炎或炎癥因子，因此有科學(xué)家提出“肥胖是一種低度的炎癥狀態(tài)”。TNF-α 作為*肥胖和炎癥的分子，在調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮多種功能。LPS 可刺激機(jī)體產(chǎn)生大量的TNF-α 、IL-1β 等炎癥因子，實(shí)驗(yàn)表明小鼠附睪脂肪組織CTRP1mRNA 的表達(dá)并不直接由LPS 誘導(dǎo)，而是通過(guò)TNF-α 、IL-1β 的誘導(dǎo)而升高。因此，CTRP1 的表達(dá)水平可能與上述脂肪組織的炎癥狀態(tài)相關(guān)，但其在脂肪組織的確切作用尚不明了，炎癥因子是否誘導(dǎo)其他部位脂肪組織CTRP1 的表達(dá)有待進(jìn)一步研究。

5.CTRP1 與血小板聚集和血栓形成：Lasser 等發(fā)現(xiàn)CTRP1 在血管系統(tǒng)中不僅對(duì)膠原有親和力，而且能阻止膠原誘導(dǎo)的血小板激活及血栓形成，從而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。在血管中血小板和內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用表現(xiàn)在血小板通過(guò)膜黏附受體糖蛋白（GP I b/Ⅸ/V ）黏附到膠原聯(lián)合的血管性假血友病因子（vWF ）上，通過(guò)GPⅥ 黏附到膠原蛋白上之后，激活的血小板內(nèi)的整合素受體GPⅡb/Ⅲa 和α2β1 轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜表面，同時(shí)血小板表面發(fā)生伸展，這都有助于血小板與自身及其他細(xì)胞間的連接作用。vWF 的A3 結(jié)構(gòu)域主要與膠原Ⅰ結(jié)合，vWF 的A1 結(jié)構(gòu)域在結(jié)合血小板GP Ⅰb 受體中起主要作用。靜止?fàn)顟B(tài)的體外小動(dòng)脈中，CTRP1 能夠阻止分離的A1 和A3 結(jié)構(gòu)域與膠原I 的結(jié)合，而在剪切力作用下，CTRP1 不能抑制vWF 包被的細(xì)胞表面血小板的滾動(dòng)，提示CTRP1 不是直接干預(yù)vWF 和血小板的相互作用，而是通過(guò)阻止vWF 的A1 結(jié)構(gòu)域和血小板GP Ⅰb 受體結(jié)合發(fā)揮作用。GPⅥ 通過(guò)結(jié)合到膠原的CRP 結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)膠原介導(dǎo)的血小板功能，CTRP1 結(jié)合膠原的位點(diǎn)與GPⅥ 的結(jié)合位點(diǎn)部分重疊，還通過(guò)結(jié)合非CRP 結(jié)構(gòu)域的其他位點(diǎn)，抑制膠原誘導(dǎo)的血小板黏附、聚集和血小板血栓形成。靜止?fàn)顟B(tài)下，CTRP1 對(duì)純化的整合素受體α2β1Ⅰ 型結(jié)構(gòu)域沒(méi)有影響，其是否作用于整合素受體GPⅡb/Ⅲa 尚未探究。

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